Anesthésie de la personne âgée : le midazolam a-t-il une influence sur le delirium postopératoire ?

Effect of Intraoperative Midazolam on Postoperative Delirium in Older Surgical Patients: A Prospective, Multicenter Cohort Study
Anesthesia & Analgesia

Introduction

Cette étude de cohorte prospective multicentrique examine l’association entre l’administration peropératoire de midazolam et la survenue de délirium postopératoire chez des patients âgés (≥ 65 ans) en chirurgie non cardiaque sous anesthésie générale (avril 2020 – avril 2022, Chine) :

Groupe midazolam : administration peropératoire de midazolam (dose médiane 2 mg [1-2])
Groupe sans midazolam

👉 Résultat principal : aucune association significative entre l’administration peropératoire de midazolam et l’incidence de délirium postopératoire dans les 7 premiers jours (12,9% vs 12,7%, RR ajusté : 1,09, IC 95% : 0,91-1,33, p = 0,35).

➡️ Contrairement aux recommandations actuelles déconseillant les benzodiazépines en périopératoire chez le sujet âgé, le midazolam peropératoire ne semble pas associé à une augmentation du risque de délirium postopératoire.

Pourquoi cette étude est intéressante

Contexte clinique réel

Le délirium postopératoire touche 12-25% des patients âgés en chirurgie majeure élective, jusqu’à 50-57% en chirurgie cardiaque.
Il s’agit d’un trouble neurocognitif aigu mais temporaire (survient typiquement dans la première semaine postopératoire) caractérisé par inattention, fluctuation de la conscience et altération cognitive aiguë.
Bien que transitoire, le délirium postopératoire est associé à des conséquences graves à long terme : déclin cognitif, démence, augmentation de la mortalité à 1 an, prolongation du séjour hospitalier, réadmissions fréquentes.
Cela représente un fardeau majeur pour les ressources médicales, financières et sociétales.

Problématique pratique fréquente

Le midazolam est la benzodiazépine peropératoire la plus utilisée pour ses propriétés anxiolytiques et la prévention de la mémorisation peropératoire.
Les recommandations cliniques actuelles (American Society for Enhanced Recovery, European Society of Anaesthesiology) déconseillent l’utilisation de benzodiazépines chez les patients âgés en périopératoire, en raison d’un risque supposé accru de délirium postopératoire.
Cette recommandation repose sur des études antérieures suggérant une association entre benzodiazépines et délirium.
MAIS : des études récentes contredisent ces résultats, notamment pour le midazolam (benzodiazépine à courte durée d’action) vs benzodiazépines à longue durée d’action.

👉 Il existe une contradiction majeure entre les recommandations actuelles et les données récentes, avec un impact direct sur la pratique quotidienne (anxiolyse préopératoire, prévention de la mémorisation peropératoire) chez une population très fréquente (environ 25% des 310 millions de chirurgies annuelles concernent des sujets âgés).

Limites essentielles

Nature de l’étude et causalité

Étude observationnelle de cohorte — non randomisée, donc association et non causalité.
Pas d’assignation aléatoire du midazolam — risque de biais de sélection majeur (les patients recevant du midazolam diffèrent de ceux n’en recevant pas).

Taille d’échantillon et puissance

5 663 patients (3 110 midazolam, 2 553 sans midazolam) — effectif largement supérieur au minimum calculé (4 688).
Calcul basé sur une incidence de délirium de 20% sans midazolam et 25% avec midazolam (augmentation de 5% attendue, RR = 1,25).
Puissance à 80% pour détecter cette différence — effectif suffisant pour le critère primaire.

Population étudiée et extrapolation

Patients âgés ≥ 65 ans en chirurgie non cardiaque élective sous anesthésie générale, Chine uniquement (étude multicentrique chinoise).
Critères d’exclusion nombreux :
- ASA ≥ V
- Antécédents neurologiques (AVC, démence)
- Utilisation chronique préopératoire de benzodiazépines
- Troubles cognitifs préopératoires (Mini Mental State Examination < 18)
- Admission postopératoire en réanimation
- Données manquantes > 5%

👉 Limites d’extrapolation majeures :

Ne s’applique pas aux patients avec troubles cognitifs préexistants (population très fréquente et à haut risque).
Ne s’applique pas aux patients nécessitant une admission en réanimation postopératoire.
Ne s’applique pas à la chirurgie cardiaque (incidence de délirium beaucoup plus élevée : 13,7-57,3%).
Ne s’applique pas à la chirurgie en urgence.
Généralisation incertaine hors Chine (monocentrique géographiquement, pratiques anesthésiques différentes).

Absence de randomisation et facteurs confondants

Différences significatives entre les groupes au départ (tableau 1) :
- Patients avec midazolam plus jeunes (limitation volontaire de l’utilisation chez les plus âgés)
- IMC plus élevé
- Plus fréquemment traités par anticholinergiques, psychotropes
- Chirurgies plus longues
- Hypotension peropératoire plus fréquente
- Plus d’AINS, corticoïdes, équivalents morphine plus élevés
Ajustement multivariable effectué, mais variables importantes non collectées :
- Profondeur de sédation (pas de BIS, pas de données de monitorage de la profondeur d’anesthésie) — confondant majeur reconnu par les auteurs
- Indication du midazolam (anxiolyse, prévention mémorisation, autre)

👉 Malgré l’ajustement, risque élevé de facteurs confondants résiduels non mesurés.

Absence de critères cliniques majeurs à long terme

L’étude mesure le délirium postopératoire à 7 jours (3-min Diagnostic Interview for Confusion Assessment Method, 2 fois/jour).
Critères secondaires : délai d’apparition, durée, nombre d’épisodes de délirium, anxiété postopératoire (post-hoc), complications cardiovasculaires, AVC, insuffisance rénale aiguë, pneumopathie, durée de séjour.
Aucun suivi à long terme :
- Pas de données sur déclin cognitif ultérieur
- Pas de données sur démence
- Pas de données sur mortalité à moyen/long terme
- Pas de données sur qualité de vie

👉 On démontre l’absence d’association avec le délirium postopératoire précoce, mais aucune donnée sur l’impact à long terme (déclin cognitif, démence, mortalité), qui sont pourtant les conséquences majeures du délirium.

Prudence sur la généralisation

Un seul pays (Chine) — pratiques anesthésiques, doses de midazolam, populations, types de chirurgies possiblement différents.
Pas de différenciation selon le type de benzodiazépine (seul le midazolam étudié, benzodiazépine à courte durée d’action).
Dose médiane faible : 2 mg [1-2] — résultats non extrapolables à des doses plus élevées.

Points méthodologiques clés

Forces

Étude prospective multicentrique — réduction du biais de sélection monocentrique, population représentative.
Effectif important : 5 663 patients — largement supérieur au minimum requis, puissance adéquate.
Critère de jugement validé : 3-min Diagnostic Interview for Confusion Assessment Method (outil validé pour le délirium).
Évaluation répétée : 2 fois/jour pendant 7 jours — détection sensible du délirium.
Ajustement multivariable robuste via modèle de régression logistique à effets aléatoires (prise en compte de l’effet centre).
Ajustement sur nombreux confondants : âge, niveau d’éducation, MMSE préopératoire, insuffisance rénale, consommation d’alcool, anticholinergiques, albumine, hémoglobine, ASA, type de chirurgie, durée opératoire, hypotension peropératoire, pertes sanguines, transfusion, dexmédétomidine, corticoïdes, équivalents morphine.
Analyses en sous-groupes multiples (post-hoc) pour explorer l’hétérogénéité : âge, sexe, douleur chronique, diabète, maladie cardiovasculaire, ASA, dexmédétomidine, hypotension peropératoire.
Analyse dose-réponse (restricted cubic spline) — aucune corrélation entre dose de midazolam et risque de délirium.
Courbe de Kaplan-Meier pour comparer la distribution temporelle du délirium — aucune différence.

Faiblesses

Étude observationnelle non randomisée — biais de sélection majeur, association ≠ causalité.
Pas d’aveuglement — biais de détection possible (bien que l’outil soit validé et standardisé).
Variables importantes non collectées :
- Profondeur de sédation (BIS, entropie, etc.) — confondant majeur reconnu par les auteurs
- Indication du midazolam (pourquoi administré ou non ?)
- Mémorisation peropératoire
Différences significatives au départ entre groupes — ajustement multivariable effectué mais risque de confondants résiduels.
Hétérogénéité possible entre centres — bien que prise en compte par effets aléatoires, formation standardisée des évaluateurs mentionnée mais pas de données sur la concordance inter-évaluateurs.
Dose de midazolam non standardisée — laissée à la discrétion de l’anesthésiste (dose médiane 2 mg, mais variabilité).
Timing d’administration non précisé — avant induction ? pendant ? jusqu’à quelle phase ?
Pas de suivi à long terme — aucune donnée sur déclin cognitif, démence, mortalité ultérieurs.
Analyse post-hoc de l’anxiété postopératoire — non prévue dans le protocole initial, donc exploratoire.

👉 Méthodologiquement solide pour une étude de cohorte prospective, mais limitations inhérentes au design observationnel — nécessite confirmation par essai randomisé contrôlé.

Application clinique — interprétation pratique

Quand ces résultats peuvent s’appliquer

Patients âgés ≥ 65 ans sans troubles cognitifs préopératoires (MMSE ≥ 18), en chirurgie non cardiaque élective sous anesthésie générale.
ASA I-III (pas ASA ≥ IV).
Pas d’antécédents neurologiques (AVC, démence), pas d’insuffisance rénale sévère.
Dose faible de midazolam (≤ 2 mg en peropératoire).
Contexte où l’anxiolyse peropératoire ou la prévention de la mémorisation peropératoire est souhaitée.

👉 Dans ces contextes, l’administration peropératoire de midazolam à faible dose ne semble pas augmenter le risque de délirium postopératoire dans les 7 premiers jours, et pourrait même réduire l’anxiété postopératoire (résultat secondaire).

Quand être prudent

Patients avec troubles cognitifs préopératoires (MMSE < 18, démence) — non étudiés, risque possiblement différent.
Chirurgie cardiaque — incidence de délirium beaucoup plus élevée (13,7-57,3%), résultats non extrapolables.
Chirurgie en urgence — non étudiée.
Patients ASA ≥ IV ou nécessitant une admission en réanimation postopératoire — exclus.
Doses élevées de midazolam (> 2 mg) — non étudiées, relation dose-réponse possiblement différente.
Benzodiazépines à longue durée d’action — non étudiées, mécanisme pharmacologique différent.
Patients avec utilisation chronique de benzodiazépines — exclus.
Population non chinoise — généralisation incertaine (étude monocentrique géographiquement).

👉 Ces résultats ne remettent pas en cause les recommandations actuelles de prudence avec les benzodiazépines chez le sujet âgé, mais nuancent le risque pour le midazolam peropératoire à faible dose chez des patients sélectionnés.

Nuances importantes

Résultat secondaire intéressant : anxiété postopératoire significativement réduite dans le groupe midazolam (5,7% vs 13,4%, p < 0,001) — effet persistant jusqu’à 7 jours postopératoires.
Les auteurs hypothèsent (sans preuve directe) que cet effet pourrait être lié à une réduction de la mémorisation peropératoire (incidence médiane 37% dans la littérature), ce qui expliquerait l’anxiété réduite ultérieure — hypothèse à confirmer.
Aucune différence sur les autres critères secondaires : complications cardiovasculaires, AVC, insuffisance rénale aiguë, pneumopathie, durée de séjour.
Sous-groupes : aucune association midazolam-délirium retrouvée dans aucun des sous-groupes analysés (âge, sexe, douleur chronique, diabète, maladie cardiovasculaire, ASA, dexmédétomidine, hypotension).

Niveau de confiance

Effet physiologique immédiat (absence d’association midazolam-délirium postopératoire à 7 jours)

Modéré :

Étude prospective multicentrique avec effectif important (> 5 000 patients).
Ajustement multivariable robuste sur nombreux confondants.
Résultats cohérents en analyse principale, analyses de sensibilité et sous-groupes.
Analyse dose-réponse négative (pas de relation entre dose et risque).
MAIS : étude observationnelle, pas de randomisation — biais de sélection et confondants résiduels possibles (notamment profondeur de sédation non mesurée).

Impact clinique majeur (réduction anxiété postopératoire, prévention déclin cognitif, mortalité)

Faible :

Anxiété postopératoire : différence significative (5,7% vs 13,4%), mais analyse post-hoc non prévue dans le protocole — exploratoire uniquement.
Mécanisme hypothétique (réduction mémorisation peropératoire) non démontré — pas de données sur profondeur de sédation ni mémorisation.
Déclin cognitif, démence, mortalité à long terme : non mesurés — aucune donnée.

Transposabilité

Modérée à faible :

Population très sélectionnée (exclusion troubles cognitifs, ASA ≥ IV, chirurgie cardiaque, urgences, admission réanimation).
Monocentrique géographiquement (Chine uniquement) — pratiques anesthésiques possiblement différentes ailleurs.
Dose faible de midazolam (médiane 2 mg) — non extrapolable à doses plus élevées.
Benzodiazépine à courte durée d’action uniquement (midazolam) — non extrapolable aux benzodiazépines à longue durée d’action.

👉 Niveau de confiance insuffisant pour modifier les recommandations actuelles, mais suffisant pour nuancer le risque du midazolam peropératoire à faible dose chez des patients âgés sélectionnés. Essai randomisé contrôlé nécessaire pour confirmation.

En résumé

Ce que l’étude montre

✔ Chez des patients âgés ≥ 65 ans sans troubles cognitifs en chirurgie non cardiaque élective, l’administration peropératoire de midazolam à faible dose (médiane 2 mg) n’est pas associée à une augmentation du risque de délirium postopératoire dans les 7 premiers jours (12,9% vs 12,7%, RR ajusté : 1,09, IC 95% : 0,91-1,33, p = 0,35).

✔ Le midazolam peropératoire est associé à une réduction significative de l’anxiété postopératoire jusqu’à 7 jours (5,7% vs 13,4%, p < 0,001).

✔ Aucune association midazolam-délirium retrouvée dans aucun sous-groupe analysé (âge, sexe, comorbidités, ASA, dexmédétomidine, hypotension).

✔ Aucune relation dose-réponse entre dose de midazolam et risque de délirium.

Ce que l’étude ne démontre pas

✘ Une causalité (étude observationnelle, non randomisée).

✘ Un bénéfice sur le déclin cognitif à long terme, la démence ou la mortalité — non mesuré.

✘ Un mécanisme expliquant la réduction de l’anxiété postopératoire (hypothèse de réduction de la mémorisation peropératoire non démontrée — pas de données sur profondeur de sédation).

✘ L’applicabilité aux patients avec troubles cognitifs préexistants, en chirurgie cardiaque, en urgence, ou nécessitant une réanimation — exclus.

✘ L’applicabilité à des doses plus élevées de midazolam ou à des benzodiazépines à longue durée d’action — non étudiées.

✘ Que les recommandations actuelles (prudence avec benzodiazépines chez sujet âgé) doivent être modifiées — une seule étude observationnelle ne suffit pas.

Chez des patients âgés sélectionnés (≥ 65 ans, sans troubles cognitifs préopératoires, ASA I-III, chirurgie non cardiaque élective), l’administration peropératoire de midazolam à faible dose (≤ 2 mg) ne semble pas associée à une augmentation du risque de délirium postopératoire dans les 7 premiers jours. Ce résultat nuance le risque systématique attribué aux benzodiazépines chez le sujet âgé, mais ne remet pas en cause les recommandations actuelles de prudence. L’absence d’association observée pourrait s’expliquer par les propriétés pharmacologiques uniques du midazolam (courte durée d’action, métabolisme rapide, faible accumulation) par rapport aux benzodiazépines à longue durée d’action. Le bénéfice potentiel sur l’anxiété postopératoire est intéressant mais nécessite confirmation (analyse post-hoc exploratoire). En pratique, le midazolam peropératoire à faible dose peut être envisagé pour l’anxiolyse ou la prévention de la mémorisation peropératoire chez des patients âgés sélectionnés et sans troubles cognitifs, en restant vigilant sur les facteurs de risque individuels de délirium. Des essais randomisés contrôlés avec suivi à long terme (déclin cognitif, démence, mortalité) et mesure de la profondeur de sédation sont indispensables avant toute modification des recommandations.